Identificada una proteína clave en el correcto funcionamiento del hígado

Identificada una proteína clave en el correcto funcionamiento del hígado

La deficiencia de PAS quinasa altera la función de la glucoquinasa y el metabolismo hepático

· Científicos del CIBERDEM-UCM hallan el papel fundamental que desempeña la proteína PASK en el correcto funcionamiento del hígado en estados de ayuno o de alimentación para mantener niveles adecuados de glucosa y lípidos en sangre

· El estudio acaba de publicarse en la revista Scientific Reports

¿Qué ocurre cuando el hígado no responde de una forma lógica a estados de ayuno o alimentación? Cuando esto sucede se originan patologías como la obesidad, hígado graso, diabetes o problemas cardiovasculares. En esta línea, investigadores del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) en la Universidad Complutense de Madrid, liderados por Elvira Álvarez y Carmen Sanz, han desvelado el papel clave que desempeña la proteína PASK en el correcto funcionamiento del hígado en respuesta a estados de ayuno y alimentación para mantener niveles adecuados de glucosa y lípidos en sangre.

Hígado, el ‘árbitro’ del equilibrio metabólico

El hígado es el órgano encargado de mantener el equilibrio metabólico en cualquier momento, tanto si existen nutrientes como si no, como ocurre en periodos de ayuno. Las células del organismo demandan continuamente glucosa para su funcionamiento (es la “comida” que genera energía para las células) y el hígado es el principal órgano responsable de mantener siempre cubiertas las necesidades energéticas del organismo. Esto lo realiza produciendo glucosa, cuando ésta escasea; almacenándola en forma de glucógeno o produciendo grasa (lípidos) cuando existe un exceso de nutrientes. La generación, almacenamiento o gasto de glucosa y lípidos por el hígado es lo que se denomina “metabolismo hepático”. Para todo ello, existe una perfecta coordinación de mecanismos moleculares, en los cuales intervienen sensores de glucosaproteínas que participan en la síntesis o degradación de glucosa o lípidos y proteínas que controlan la señalización por insulina, entre otros.

 

En una investigación que acaba de publicar la revista Scientific Reports, los investigadores del CIBERDEM observaron, mediante estudios realizados en ratones deficientes en PASK, que esta proteína regula genes y proteínas claves en la detección de glucosa y altera la señalización de insulina, afectando la respuesta a los cambios nutricionales que regulan el metabolismo de glucosa y lípidos. “De esta forma, PASK estaría controlando el metabolismo hepático y la homeostasis de glucosa y lípidos de todo el organismo”, explica Elvira Álvarez.

Investigaciones anteriores de este grupo ya habían descrito que el bloqueo de esta proteína podría contribuir a frenar el desarrollo de obesidad, al demostrar que ratones deficientes en la proteína PASK no sólo no desarrollaban obesidad, sino que presentaban mejorada la respuesta a la insulina cuando se les sometía a dietas altas en grasas “En este nuevo estudio hemos utilizado una dieta normal y analizamos en más detalle las rutas metabólicas hepáticas en estado ”normal”, la respuesta a periodos de ayuno y qué ocurre tras la realimentación”, explica la investigadora.

Abstracto

El hígado controla la homeostasis metabólica en respuesta a los períodos de ayuno y realimentación. La glucoquinasa (GCK) ajusta la fosforilación de la glucosa hepática a los niveles de glucosa en sangre, actuando como un sensor de glucosa. Nuestro objetivo fue determinar si la PAS cinasa (PASK), un sensor de nutrientes, podría estar afectando la expresión o la actividad del hígado GCK y la respuesta a los estados de ayuno y realimentación de las principales vías metabólicas hepáticas. Los ratones con deficiencia de PASK tienen señalización alterada de la insulina (sobreactivación de AKT). Además, la deficiencia de PASK modificó la expresión de varios factores de transcripción implicados en el ajuste al ayuno y la realimentación. Foxo1 disminuyó en condiciones de ayuno, mientras que Ppara y Ppargse sobreexpresaron en ratones deficientes en PASK. Sin embargo, los niveles de proteína PEPCK fueron similares o superiores, mientras que la expresión de Cpt1a disminuyó en ratones deficientes en PASK. Por el contrario, Lxra y Chrebp se sobreexpresaron después de la realimentación, mientras que la expresión de Acc y Fas disminuyó en ratones deficientes en PASK. Del mismo modo, con una expresión disminuida de Gck y una mayor ubicación nuclear del complejo GCK-GCKR, la actividad de GCK disminuyó en ratones deficientes en PASK. Por lo tanto, PASK regula algunos de los genes y proteínas responsables de la detección de glucosa, como la glucoquinasa, y la señalización de la insulina, lo que afecta el metabolismo de la glucosa y los lípidos y, en consecuencia, ciertas funciones hepáticas críticas.

Introducción

El hígado juega un papel clave en la homeostasis metabólica. Es el sitio principal para la síntesis, metabolismo, almacenamiento y redistribución de carbohidratos, proteínas y lípidos. Es especialmente crítico en las respuestas de ayuno / alimentación. Por lo tanto, en el estado de alimentación, los productos glucolíticos se utilizan para sintetizar ácidos grasos a través de la lipogénesis de novo . Por el contrario, la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática son la principal fuente de producción endógena de glucosa durante el ayuno. La duración del ayuno podría tener importantes consecuencias metabólicas, especialmente en el sustrato utilizado para la producción de glucosa hepática. Por lo tanto, el metabolismo aberrante en el hígado promueve la resistencia a la insulina, la diabetes y las enfermedades del hígado graso no alcohólico.

La glucoquinasa (GCK, hexoquinasa tipo IV) es una enzima crítica que controla el metabolismo hepático y regula el metabolismo de los carbohidratos hepáticos al actuar como un sensor de glucosa. Activa cambios en el metabolismo o la función celular en respuesta a cambios en los niveles de glucosa, como ocurre después de una comida. Se expresa principalmente en las células β hepáticas 1 y pancreáticas 2 , así como en células neuroendocrinas, enterocitos yeyunales y el cerebro 3 , 4 , 5 , 6 , 7.. En estos casos, GCK es la enzima que facilita la fosforilación de glucosa a glucosa 6-fosfato (G6P). Las propiedades cinéticas de GCK aseguran que la tasa de fosforilación de la glucosa es directamente proporcional a los niveles de glucosa en sangre, y también cataliza el paso limitante de la velocidad del catabolismo de la glucosa. En consecuencia, se considera que es un verdadero sensor de glucosa 2 , que participa en la liberación de insulina dependiente de glucosa por las células β pancreáticas.

Hepático GCK actúa en conjunto con la insulina en funciones cruciales en el hígado, como el mantenimiento de la glucosa sanguínea y la homeostasis lipídica 8 , así como la síntesis y el almacenamiento de glucógeno. La insulina también inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis, y aumenta la lipogénesis de novo . La expresión y actividad de GCK están reguladas por mecanismos transcripcionales y postranscripcionales. La expresión génica hepática GCK es dependiente de insulina 9 , pero también se regula postranscripcionalmente a través de la interacción con otras proteínas, destacando la proteína reguladora de la glucoquinasa (GCKR) que dirige la ubicación subcelular de GCK 10 , 11 , 12 .

La importancia de GCK en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa se evidencia por los graves impactos que causan las mutaciones en el gen GCK. Por lo tanto, la pérdida de la función de GCK en humanos causa diabetes de inicio en la madurez del joven tipo 2 (MODY2) 13 . Por el contrario, las mutaciones activadoras generan hiperinsulinemia persistente 14 . Además, GCK hepática también se requiere para la activación adecuada de la expresión génica glicolítica y lipogénica en el hígado [ 15] .

La resistencia a la insulina en el hígado contribuye en gran medida al desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 16 , 17 , 18 y también puede promover la síntesis de lípidos, produciendo esteatosis hepática y una mayor resistencia sistémica a la insulina 19 . Esto se debe a una menor sensibilidad a la insulina hepática que conduce a la hiperglucemia posprandial y al aumento de la producción de glucosa hepática, lo que agrava la hiperglucemia y la hiperinsulinemia crónica en los diabéticos 20 .

PAS quinasa (PASK) es un regulador que detecta los nutrientes de la homeostasis del metabolismo tanto de la glucosa como de la energía en los mamíferos 21 , 22 . Los ratones deficientes en PASK están protegidos contra la obesidad y el desarrollo de esteatosis hepática y la resistencia a la insulina inducida por una dieta alta en grasas 23 .

Informes anteriores han avanzado nuestra comprensión de la función PASK en ciertos aspectos del metabolismo de la glucosa y los lípidos. Sin embargo, no hay un conocimiento profundo sobre la importancia de PASK en la respuesta apropiada a los estados de ayuno / alimentación.

Hemos identificado PASK en el hipotálamo (áreas ventromedial y lateral), y su expresión está regulada por las condiciones de ayuno / realimentación. Además, los ratones deficientes en PASK registran una respuesta de nutrientes alterada de las vías de AMPK y mTOR, no solo en las áreas hipotalámicas implicadas en el control de la ingesta de alimentos, sino también en el hígado 24. El papel crítico de GCK como sensor de glucosa en el hígado y las células beta llevó a este equipo de investigación a investigar la relación y la coordinación entre las funciones de GCK y PASK en el hígado, analizando la respuesta a los estados de ayuno y de realimentación. Además, PASK ha sido propuesto como uno de los posibles objetivos para el tratamiento del síndrome metabólico. También hemos resaltado el papel potencial de PASK en el control de genes y proteínas clave que conducen a la adaptación metabólica hepática a situaciones de ayuno o alimentación. Nos hemos centrado en consecuencia en la vía de señalización de la insulina, la gluconeogénesis y el metabolismo de los ácidos grasos y triglicéridos.

El Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) es un consorcio dependiente del Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades) y cofinanciado con fondos FEDER. En la Universidad Complutense de Madrid hay tres grupos que pertenecen al CIBERDEM, uno en la Facultad de Medicina dirigido por Elvira Álvarez García y dos en la Facultad de Farmacia, liderados por Carmen Álvarez Escola y Manuel Román Benito de las Heras.

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