Perspicacia intestinal para la Diabetes 2

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perspicacia intestinal para la diabetes 2

Perspicacia intestinal para la Diabetes 2

 

HARVARD

Perspicacia intestinal para la Diabetes 2, el componente biliar parece ayudar a reducir el nivel alto de azúcar en sangre después de la cirugía bariátrica

Cada año, alrededor de 250,000 personas en los EE. UU. Con obesidad severa y condiciones de salud relacionadas se someten a cirugías bariátricas. Estos procedimientos pueden ayudar a las personas a perder el exceso de peso y mejorar rápidamente el nivel alto de azúcar en sangre, la presión arterial alta y las enfermedades cardíacas.

 

 

Perspicacia intestinal

 

Algunos de estos cambios son el resultado de restringir la cantidad de comida que puede contener el estómago. Otros surgen de cambios posquirúrgicos en los niveles hormonales y otros aspectos del metabolismo que los investigadores todavía están tratando de comprender por completo.

Un nuevo estudio de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Brigham and Women’s revela la última pieza del rompecabezas de cómo la cirugía bariátrica puede conducir a niveles más saludables de azúcar en sangre.

 

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Los investigadores informan en Nature Chemical Biology que un ácido biliar específico, un componente de la bilis producida en el hígado, se eleva en las entrañas de ratones y humanos después de la cirugía bariátrica y desencadena una cadena de eventos bioquímicos que reducen el azúcar en sangre alto.

Los hallazgos apuntan a un nuevo candidato a fármaco potencial para el tratamiento de trastornos de la regulación del azúcar en sangre, como la diabetes tipo 2.

“Estos hallazgos son emocionantes porque, hasta donde sabemos, es la primera vez que alguien identifica una pequeña molécula antidiabética cuyos niveles aumentan con la cirugía bariátrica”, dijo A. Sloan Devlin , profesor asistente de química biológica y farmacología molecular en Blavatnik. Instituto en HMS.

Devlin es coautor principal del estudio con Eric Sheu , profesor asistente de cirugía de HMS en Brigham and Women’s.

 

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“Es emocionante descubrir que este ácido biliar, que anteriormente se creía que era un producto de desecho, tiene efectos reguladores de la glucosa en ratones”, dijo Sheu. “Será importante seguir explorando nuestros hallazgos para determinar si se puede convertir en un fármaco que también ayude a los pacientes”.

Prueba de acidez

El equipo analizó muestras intestinales de ratones y muestras de heces de personas antes y después de la gastrectomía en manga, una de las cirugías bariátricas más comunes, en la que los cirujanos extirpan alrededor del 80 por ciento del estómago.

Los investigadores se centraron en los ácidos biliares del intestino. Estos ácidos nos ayudan a digerir las grasas y las vitaminas y transmiten señales que ayudan a regular las funciones metabólicas e inmunes. Los científicos todavía están descubriendo el papel de los ácidos biliares como agentes de comunicación en el cuerpo.

Estudios previos habían indicado que los ácidos biliares como grupo aumentan en el torrente sanguíneo después de la cirugía bariátrica, pero hasta la fecha, nadie había estudiado los efectos de la cirugía sobre los ácidos biliares individuales ni sobre los ácidos biliares en el intestino solo, donde un factor clave que regula el azúcar en sangre se produce la hormona conocida como GLP-1.

 

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El GLP-1 también aumenta después de la cirugía bariátrica. Los médicos sospechan que esta es una de las formas en que la cirugía mejora la diabetes tipo 2.

Cuando los equipos de Devlin y Sheu realizaron sus análisis, un ácido biliar, el ácido cólico 7-sulfato, o CA7S, saltó. De más de 50 ácidos biliares, solo aumentó significativamente después de la gastrectomía en manga.

gráfico con muchos picos pequeños y algunos grandes. en la esquina superior izquierda, estructura química de una molécula denominada "ácido cólico-7 sulfato"
La “huella dactilar” única que se muestra en este espectro de resonancia magnética nuclear reveló que el ácido biliar que se disparó en el intestino después de la gastrectomía en manga era CA7S. Imagen: laboratorio de Devlin

Los investigadores encontraron que, como algunos otros ácidos biliares conocidos, CA7S activa un receptor llamado TGR5 en la superficie de ciertas células en el revestimiento intestinal. TGR5 luego estimula a las células a secretar GLP-1, que estimula al páncreas a secretar insulina, lo que estimula a las células a absorber el azúcar del torrente sanguíneo después de comer.

“Nuestro trabajo ayuda a responder las preguntas de por qué y cómo aumenta esta hormona antidiabética después de la cirugía”, dijo Sheu.

Para confirmar los efectos de CA7S, los investigadores alimentaron con ácido biliar a ratones con resistencia a la insulina inducida por la dieta, una característica clave de la diabetes tipo 2. Después del tratamiento, los ratones eran más sensibles a la insulina, metabolizaban mejor la glucosa y tenían niveles más bajos de azúcar en sangre que los ratones sin ácido biliar.

 

 

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Estos beneficios desaparecieron cuando los investigadores utilizaron herramientas genéticas para evitar que los ratones produjeran TGR5.

Fuerza en la especificidad

Los receptores TGR5 son de creciente interés en la comunidad investigadora como un objetivo farmacológico para mejorar la salud metabólica, y hay muchos esfuerzos en curso para crear moléculas sintéticas que los activen .

Los experimentos de Devlin y Sheu revelaron que CA7S activa TGR5 de manera más eficiente que estos compuestos sintéticos.

Los investigadores han identificado un puñado de ácidos biliares naturales que activan TGR5. Devlin y Sheu descubrieron que CA7S es igual de potente.

Sus experimentos sugieren que CA7S tiene potencial como fármaco, o la base de un fármaco, para manipular el receptor y ayudar a regular el azúcar en sangre, dijeron los autores.

Aunque todavía no está claro si CA7S demostrará ser un tratamiento seguro y eficaz para la diabetes tipo 2 y otras afecciones relacionadas con el azúcar en la sangre en humanos, tiene varias ventajas potenciales, dijeron los autores.

 

 

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Primero, mientras que otros activadores de TGR5 naturales y sintéticos se propagan al torrente sanguíneo y se unen a los receptores de TGR5 en partes no deseadas del cuerpo, los investigadores encontraron que CA7S permanece en el intestino. Eso podría reducir los efectos secundarios, dijeron.

En segundo lugar, el equipo descubrió que CA7S estimula a las células a generar más receptores TGR5, lo que permite que otras moléculas se bloqueen y se unan a la llamada para mejorar los niveles de azúcar en sangre.

“Estos hallazgos muestran por qué es importante estudiar los ácidos biliares individuales, a diferencia de grupos completos de ellos a la vez, y estudiarlos localmente, en el intestino”, dijo Devlin. “Cada uno de estos compuestos tiene sus propias preferencias de unión molecular que les otorgan capacidades únicas para modular el azúcar en sangre, el metabolismo de las grasas y el gasto energético”.

La producción y la química de los ácidos biliares pueden verse afectadas por bacterias en los intestinos. Dado que la cirugía bariátrica también altera el microbioma intestinal, Devlin y Sheu planean explorar las posibles interacciones entre las bacterias intestinales y CA7S a continuación.

Los dos líderes del laboratorio enfatizaron que sus grupos no habrían hecho estos descubrimientos sobre CA7S si no hubieran colaborado.

“Los químicos y biólogos celulares de nuestro laboratorio trabajaron junto con los cirujanos del laboratorio Sheu para descubrir esta nueva molécula antidiabética potencial”, dijo Devlin.

Financiamiento y autoría

Snehal Chaudhari , investigador en química biológica y farmacología molecular en el laboratorio de Devlin, y David A. Harris , investigador clínico de HMS en cirugía en Brigham and Women’s, son los primeros coautores del estudio. Otros autores son Hassan Aliakbarian, James N. Luo, Matthew Henke, Renuka Subramaniam, Ashley Vernon y Ali Tavakkoli.

Este estudio fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones P30DK057521 y R35GM128618), Joslin Diabetes Center (P30DK036836), HMS Departamento de Química Biológica y Farmacología Molecular, Harvard Catalyst (4KL2TR001100-04), HMS Quadrangle Fund for Advancing and Seeding Investigación Traslacional (Q-FASTR) y Acelerador Biomédico Blavatnik en la Universidad de Harvard.

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