CNIO, primera vez que se eliminan selectiva y eficientemente genes de fusión

 

Primera vez que se eliminan selectiva y eficientemente genes de fusión

  • Los investigadores del CNIO han conseguido destruir las células tumorales de sarcoma de Ewing y leucemia mieloide crónica cortando mediante CRISPR los genes de fusión causantes de estos tumores

Primera vez que se eliminan selectiva y eficientemente genes de fusión

  • Es la primera vez que se eliminan selectiva y eficientemente genes de fusión, productos aberrantes de la fusión errónea del ADN de dos genes distintos, aplicando la tecnología CRISPR

Primera vez que se eliminan selectiva y eficientemente genes de fusión

  • Los genes de fusión despiertan un gran interés en la comunidad investigadora, ya que al ser exclusivos de la célula tumoral son excelentes dianas para el desarrollo de futuros fármacos que solo ataquen el tumor y sean inocuos para las células sanas

Madrid, 8 de octubre de 2020        

La herramienta de edición génica CRISPR/Cas9 constituye una de los enfoques más prometedores para el avance de los tratamientos contra las enfermedades genéticas –entre las que se encuentra el cáncer–, un área de investigación en el que se producen avances constantemente.

es la primera vez que se eliminan selectiva y eficientemente genes de fusión
Sandra Rodriguez Perales

Ahora, la Unidad de Citogenética Molecular que dirige Sandra Rodríguez-Perales en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha dado un paso más para poder aplicar eficazmente esta tecnología para la eliminación de los llamados genes de fusión, lo que en un futuro podría abrir las puertas al desarrollo de terapias oncológicas que eliminen específicamente los tumores sin afectar a las células sanas. El trabajo se publica en Nature Communications.

 

Los genes de fusión son el resultado aberrante de la unión errónea de fragmentos de ADN que proceden de dos genes diferentes, una alteración que ocurre por azar durante el proceso de división celular. Si la célula no puede sacar ningún provecho del error, las células portadoras morirán y estos genes serán eliminados. Pero cuando confieren una ventaja proliferativa o de supervivencia, la célula portadora se multiplica y los genes de fusión y las proteínas que codifican se convierten, así, en el evento iniciador de un cáncer. “Muchos reordenamientos cromosómicos y los genes de fusión que producen son el origen de sarcomas y leucemias infantiles”, explica Sandra Rodríguez-Perales, coautora principal del estudio que ahora publica el CNIO. También se encuentran en tumores de próstata, mama, pulmón o cerebrales, entre otros: en total, hasta en un 20% de todos los cánceres.

Primera vez que se eliminan selectiva y eficientemente genes de fusió       

Debido a que solo están presentes en células tumorales, los genes de fusión despiertan un gran interés en la comunidad científica, para convertirlos en dianas terapéuticas altamente específicas, de tal manera que únicamente actúen sobre el tumor y no produzcan efectos en las células sanas.

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La Dra. Sandra Rodríguez-Perales dominó los métodos para reproducir reordenamientos genómicos en células de ratón como parte de sus estudios postdoctorales en LMB-MRC en Cambridge. Posteriormente regresó a su España natal (primero como Científica de Personal y luego como Jefa de Unidad en el CNIO) para continuar esta investigación en células humanas. Sin embargo, las estrategias de reordenamiento de genes que desarrolló en células de ratón no se transfirieron inicialmente a células humanas. Se acercó a la Unidad de Vectores Virales del CNIO, dirigida entonces por el Dr. JC Ramirez, donde trabajaba el Dr. Raúl Torres Ruiz, en ese momento estudiante de posgrado. Torres-Ruiz había leído sobre las tecnologías CRISPR y se preguntó si podría aplicarse a la generación de reordenamientos genómicos. Desde entonces, Los 2 científicos han trabajado juntos para desarrollar métodos eficientes de edición del genoma CRISPR-Cas9 para generar modelos celulares de LLA y translocaciones cromosómicas del sarcoma de Ewing. Los miembros del laboratorio se muestran de izquierda a derecha: Francisco J. Moya, Marta Martinez-Lage, Mamen Martin, Sandra Rodriguez-Perales y Raúl Torres Ruiz.

Y aquí entra la tecnología CRISPR. Mediante esta tecnología, los investigadores pueden dirigirse a secuencias concretas del genoma y, como si estuvieran utilizando unas tijeras moleculares, cortar y pegar fragmentos de ADN y así modificar el genoma de manera controlada. En el estudio que ha llevado a cabo el equipo del CNIO, los investigadores han trabajado con líneas celulares y modelos de ratón de sarcoma de Ewing y leucemia mieloide crónica, en los que han conseguido eliminar las células tumorales cortando los genes de fusión, inicio del tumor.

Primera vez que se eliminan selectiva y eficientemente genes de fusió       

La célula tumoral se autorrepara… y se autodestruye 

Es la primera vez que se tiene éxito aplicando CRISPR para la eliminación selectiva de genes de fusión en células tumorales. Estrategias previas de otros equipos de investigación se basan en modificar el punto de unión de los dos genes implicados en la fusión para introducir una secuencia de ADN que induzca la muerte celular. El problema es que la introducción de secuencias externas ha demostrado ser muy poco eficaz para eliminar tumores.

 

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Raul Torres

Los investigadores del CNIO han utilizado otra aproximación totalmente distinta para inducir que la célula tumoral se autodestruya. “Nuestra estrategia ha consistido en hacer dos cortes en intrones, regiones no codificantes del gen, localizados a ambos extremos del gen de fusión”, explica Raúl Torres-Ruiz, coautor del trabajo. “De este modo, la célula al intentar reparar por sí sola esas roturas, unirá los extremos cortados produciendo la eliminación completa del gen de fusión que se localiza en medio”. Como este gen es esencial para su supervivencia, esta reparación induce automáticamente la muerte de la célula tumoral.

 

“En próximos pasos, seguiremos haciendo estudios para analizar la seguridad y eficiencia de nuestra aproximación”, continúa Rodríguez-Perales. “Estos pasos son indispensables para conocer si nuestra aproximación podría ser trasladable en un futuro a un potencial tratamiento clínico. Además, estudiar si nuestra estrategia, que ya hemos visto que funciona en sarcoma de Ewing y leucemia mieloide crónica, también es efectiva en otros tipos de cáncer causados por genes de fusión y para los que ahora mismo no hay terapias eficaces”, concluye.

 

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el European Research Council, la Generalitat de Catalunya, la Red de Terapia Celular, FERO, la Fundación “la Caixa”, la Fundaciò Josep Carreras y la Xarxa de Bancs de Tumors de Catalunya.

Primera vez que se eliminan selectiva y eficientemente genes de fusió       

Artículo de referencia: In vivo CRISPR/Cas9 targeting of fusion oncogenes for selective elimination of cancer cells. Marta Martínez-Lage et al (Nature Communications, 2020). DOI: 10.1038/s41467-020-18875-x

Imágenes representativas de un tumor no tratado (izquierda) comparado con otro tumor tratado (derecha) con el sistema de edición génica CRISPR para la eliminación de genes de fusión. Las células están teñidas con un marcador de proliferación celular (Ki67). La tinción marrón indica que el tumor no tratado está proliferando con rapidez, mientras que la ausencia de tinción (células en azul) indica que el tumor tratado con CRISPR ha detenido su crecimiento. /CNIO

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